睡白天睡晚上是一樣的嗎? 從睡眠日夜顛倒談起 竹北中醫推薦

睡白天睡晚上是不一樣的, 不止中醫這麼說, 這些改變可能加速衰老過程。日夜節律功能的紊亂可能是神經退行性疾病的早期表現，甚至可能是60歲以上健康成年人發展神經退行性疾病的風險因素。

引用文獻: Association between circadian rhythms and neurodegenerative diseases

Lancet Neurol. Author manuscript; available in PMC 2020 Mar 1. 

1.生理時鐘亂掉怎麼辦? 睡眠節律紊亂對神經的影響

隨著人們年齡的增長，昼夜節律活動會明顯改變，而這些改變可能會進一步加速衰老過程。雖然人們已經承認老年人昼夜節律功能障礙部分歸因於脈絡上視束核的退化，該核是哺乳動物中的“主要昼夜節律時鐘”，但昼夜節律與神經退行性疾病之間的聯繫尚未完全了解。神經退行性疾病的患者通常會比典型的老年人昼夜節律失調更嚴重地經歷昼夜節律干擾。重要的是，證據表明晝夜節律功能的紊亂可能是神經退行性疾病的早期表現，甚至可能是60歲以上健康成年人發展神經退行性疾病的風險因素。了解晝夜節律與神經退行性疾病之間的關係可能是早期發現和管理神經退行性疾病的關鍵。

本篇文章探討了睡眠節律和神經退行性疾病之間的聯繫，總結了人類和動物研究的證據。本文重點介紹了阿茲海默症和相關性癡呆症（ADRD）以及帕金森氏症（PD）中患者的行為和生物睡眠節律特徵，總結了有關睡眠節律紊亂對ADRD和PD發展的影響的臨床和縱向流行病學研究結果，並探討了可能的潛在機制。最後，我們描述了不同睡眠節律干預的結果。本文還提到了先前的研究成果，以便進行更詳細的探討。 

2."生理時鐘是什麼?" 它由什麼控制? 為何重要?

大多數生物體的生理過程都會呈現約為24小時的循環，這個循環被稱作「生理時鐘」或「生理節律」或「日夜節律」，可以被內部和外部刺激調節。生理節律有以下特徵：自我維持、持續約24小時、能被光線、溫度等外界刺激同步。哺乳動物的生理節律主要是由腦部特定結構的高度專業化細胞生成，這些細胞控制著複雜的自我維持時鐘網絡，包括腦和外周器官上的時鐘。其中，腦部的「主時鐘」位於下視丘前部的兩組神經元，受到視網膜的直接突觸輸入，以同步其活動。光照作為主要的生理節律刺激，可以透過維持24小時的光線輸入，調節生理節律系統的節奏，以同步每日的環境和行為節律。人體生理節律可以用生物和行為標誌物進行測量，其中生物標誌物包括核心體溫、皮質醇和褪黑激素分泌等。行為標誌物包括睡眠-清醒周期和休息-活動節律。生物和行為標誌物的分析可幫助我們更好地理解生理節律和其對人類健康的影響。 

在夜班工作中，日夜顛倒對生理時鐘的干擾及其對健康的影響

夜班工作所需的各種非標準工作時間表迫使人們在睡眠和光照暗轉換的時間上發生突然變化。這些變化導致內在生物節律系統受擾，並與環境不協調。透過模擬夜班實驗和對夜班工作者的現場研究，都顯示出生物節律系統對從日常型態轉變為夜間型態的適應性有所抗拒，這是通過中央節律調控的節奏（如褪黑激素和皮質醇）在多個連續日中缺乏顯著相位移的結果。有證據表明，夜班工作引起的生物節律系統紊亂不僅導致生物節律系統與外部光照暗周期不協調，還導致生物節律系統各個層面之間的內部失調。這種情況出現在中央節律調控器控制的節奏和組織（如外周血單核細胞、毛囊細胞和口腔粘膜細胞）的時鐘基因表達之間。非標準工作時間表的干擾效應不僅影響到經典生物節律時鐘基因的表達模式，還影響到人類基因組的其他轉錄本。一般而言，在過了幾天的夜間生活後，人類基因組中的大多數節奏性轉錄本仍然適應於日間型態時間表，但振幅減弱。與生物節律時鐘基因和節奏性轉錄本不同，代謝組學研究顯示，大多數代謝物在夜班工作時會發生數小時的偏移，從而導致其與生物節律系統不協調。

3."日夜顛倒但睡眠充足可以嗎?" 時間節律的破壞以及神經退化性疾病

3.1.阿茲海默症以及與之相關的失智症 

阿茲海默症晚上不睡覺

首先，我們知道阿茲海默症和相關的失智症患者會比同年齡健康成人有更嚴重的睡眠節律破壞。研究顯示，中度至嚴重的阿茲海默症患者常有較高的節律破裂、幅度減弱和相位延遲，與健康老年人典型的節律相位提前相反。此外，病人在日落前後會出現行為和神經精神症狀的惡化，這也可能與阿茲海默症患者的體溫和荷爾蒙節律相位延遲有關。

另外，最常見的阿茲海默症病人的循環節律睡眠障礙是不規則的睡眠-清醒節律失調，而不是健康老年人的睡眠-清醒相位失調。此種疾病的特點是缺乏清晰的24小時睡眠-清醒節律模式，通常夜間醒覺時間長，白天睡眠不規則，嚴重的阿茲海默症可能會加重這種情況。

近五年來，越來越多的研究觀察了各種程度的認知損傷患者，發現他們的睡眠節律模式與以前集中研究中度至嚴重阿茲海默症的研究報告不同。這可能是由於這些最近的研究報告中不同類型或嚴重程度的認知損傷。這些研究包括患有臨床前阿茲海默症、輕度認知障礙、輕度阿茲海默症、中度至嚴重阿茲海默症、全球性阿茲海默症以及早發性失智症的患者。所有這些研究都報告了睡眠節律失調的行為標誌。

近期的研究發現，對於嚴重的阿茲海默病患者，其循環節律的破壞程度較輕度的患者為嚴重，包括較高的節律分裂、減弱的振幅和相位延遲等現象。而對於輕度認知障礙、臨床前期阿茲海默病及輕度阿茲海默病的患者，其循環節律的變化較緩和。但是，一個小型研究並未發現循環節律的特徵與病情嚴重程度之間有關聯。目前還沒有研究從進展的角度來觀察循環節律的變化。另外，關於非阿茲海默病型痴呆患者的循環節律的研究資料非常有限。因此，需要更多大型的縱向研究，來確定行為和生物標誌物與阿茲海默病的嚴重程度和進展之間的相關性，並設計更多針對每種痴呆症狀特定循環節律標誌和特徵的研究，以幫助不同類型的痴呆症的差異診斷。此外，需要進一步研究循環節律變化的分子機制。 

3.2 帕金森氏症

接著談論帕金森氏症的生物鐘。不僅運動症狀，非運動症狀也會受到干擾。與老年失智症患者不同，帕金森氏症患者的生物鐘的振幅減少，但沒有明顯的相位移動。睡眠和清醒的困擾是帕金森氏症患者最常見的非運動症狀，多達80%的患者受到影響。多項研究發現，帕金森氏症患者中有超過兩倍的人會經歷過度日間嗜睡。另外，有一項研究發現，澳大利亞的12名帕金森氏症患者的平均Circadian Body Temperature的mesor和振幅都顯著降低，且大多數研究也發現帕金森氏症患者血液中的褪黑激素水平明顯下降。值得注意的是，帕金森氏症患者夜間血壓的通常昏厥可能會消失，使患者更容易罹患心血管併發症。這些發現都需要更大規模和長期的研究來加以確認，以便更好地理解生物鐘和帕金森氏症之間的關係。 

帕金森氏症患者的生理節律顯示出顯著的異常，然而這是否是因為多巴胺治療或疾病本身導致的，目前仍不清楚。一些研究報告指出，多巴胺治療可能導致褪黑激素節律相位提前，但是另一項來自澳洲的研究卻發現，在29位帕金森氏症患者中，接受多巴胺治療的群組分泌的褪黑激素是未接受治療群組的兩倍以上，且其生理節律和睡眠-清醒規律不同步。此外，多巴胺治療還可能引起過度日間嗜睡。挪威的一項研究發現，在153名早期未接受藥物治療的帕金森氏症患者中，嚴重日間嗜睡的頻率是對照組的兩倍，而在接受多巴胺治療後5年，其嚴重日間嗜睡的頻率更是對照組的三倍。需進一步進行大型研究，探討其他生理節律標記（如皮質醇分泌、體溫等）對多巴胺治療的影響，以更清楚地了解其對生理節律的影響，相對於神經退化本身。 

4. "日夜顛倒對身體的影響?" 日夜節律破壞和神經退化性疾病的風險

最近的研究發現，生物鐘的節律可能會在神經退化疾病之前或早期發生改變，這是否意味著生物鐘的節律異常是神經退化疾病的原因或結果，還需要更多研究來確定。一些研究表明，在阿茲海默症前期患者中，睡眠與活動節律紊亂的情況可能出現得很早，與阿茲海默症相關的蛋白質水平也可能受到影響。此外，長期的CRD可能會增加癡呆和帕金森病的風險。然而，這些研究數量仍然很少，特別是針對帕金森病的研究，因此需要更多的長期追蹤研究來確定生物鐘的節律異常是否會增加這些疾病的風險。同時，將生物鐘節律的測量結果與早期疾病的生物標誌物進行綜合分析，也將有助於更好地理解這一關聯。 

5. 自律神經失調睡眠障礙? 日夜節律影響神經退化性疾病的潛在作用機制

神經退化症如何影響生理節律?不同的疾病可能有不同的影響機制。在阿茲海默症患者中，腦部病理學研究表明生物鐘的關鍵神經元群體（包括表達精氨酸加壓素（AVP）或腸內活性肽（VIP）的神經元）有所損失，並且與臨床上的節律失調有關。然而，驅動生物鐘神經元損失的機制尚不清楚。阿茲海默症轉基因小鼠模型中觀察到節律異常，但這種現象非常多樣化且與病理學沒有太大關聯性，無法得出明確的結論。某些研究指出Aβ肽可能是造成節律失調的介質，但目前還沒有在動物或人體內證明Aβ和生物鐘直接作用的證據。阿茲海默症患者纖維母細胞中的BMAL1啟動子甲基化失常可能是阿茲海默症節律破壞的一個基因調節機制。 

反過來說，有幾個機制被提出來解釋生理節律對神經退化疾病的影響（圖1）。生理節律失調可能通過改變睡眠時間，導致夜間睡眠不足且白天打盹，進而促進神經退化。睡眠剝奪會導致人類Aβ動態的變化（70），以及小鼠模型中Aβ和tau病理學的增加（71, 72），還可以增加人類腦脊液中炎症和神經損傷標誌物的水平（73）。在小鼠模型中，睡眠剝奪還會影響神經退化的其他方面，包括清除腦中蛋白質、炎症和突觸穩態（74, 75）。在這種情況下，促進睡眠的干預應該能夠克服生理節律混亂的任何影響。然而，在小鼠模型中，腦中的時鐘基因刪除可以引起神經病理學（例如，星形膠質增生）而不改變睡眠，這表明單獨的睡眠模式可能無法解釋生理節律混亂對大腦的影響（76）。 

生理時鐘調節免疫反應的作用也可能對生理時鐘失調對神經退化的影響做出貢獻。在老鼠中，生理時鐘系統強烈調節炎症原引起的外周免疫反應，炎症程度高度依賴於暴露的時間（77、78）。在一種實驗性自體免疫性腦炎的老鼠模型中，免疫接種的時間對疾病嚴重程度有著顯著的影響，而在骨髓細胞中刪除Bmal1會加劇病理學表現（79、80）。在大腦中，微膠細胞和星形膠細胞代表主要的先天免疫細胞，在啮齒動物中，這兩種細胞類型都擁有功能性的生理時鐘，調節炎症活化（81、82）。在老鼠的腦中刪除Bmal1會破壞所有的生理時鐘功能，導致星形膠細胞的廣泛活化和突觸退化，強調了核心時鐘功能在維持大腦內固有免疫平衡中的重要性（76）。在肌萎縮性側索硬化症和帕金森病的老鼠模型中，使用非24小時光暗週期的生理時鐘失調會導致神經膠細胞活化和神經炎症加劇，加重神經病理（83、84）。因此，生理時鐘失調似乎促進神經炎症的某些方面，這可能會影響許多疾病狀態下的神經退化。 

這篇文章探討了生物鐘如何影響神經退化疾病。生物鐘直接調節蛋白質代謝平衡和質量控制，進而影響神經退化疾病中的蛋白質聚集現象。在老鼠的阿茲海默症模型中，顯示出海馬區間質液中Aβ肽的水平呈現明顯的日周期性，需要完整的生物鐘系統。類似的日周期性Aβ振盪也觀察到人類脊髓液中。此外，在老鼠β-淀粉樣蛋白病模型中，破壞生物鐘會導致加速淀粉樣斑塊沉積。生物鐘的調節作用還包括自噬等蛋白質質量控制系統，可能對蛋白質聚集具有普遍的影響。神經膠質元素調節的周邊血管流體，也可以將聚集的蛋白質從大腦中移除，與睡眠有關，但它與生物鐘系統的關係以及神經膠質時鐘在這個過程中的作用尚不清楚。近期的動物研究顯示，生物鐘控制著血腦屏障的通透性，也可能對蛋白質聚集物的清除有影響。最後，多種老鼠研究表明，生物鐘和氧化應激之間存在著複雜的雙向關係，而氧化應激是神經退化疾病的關鍵致病過程之一。因此，許多已知和未知的潛在機制都可能將生物鐘與神經退化疾病聯繫在一起。 

6. 如果從改變睡眠日夜節律來切入治療神經退化性疾病呢?

如果生理節律的失調是導致神經退行性疾病發展的風險因素，那麼恢復規律的生理節律可能有助於預防或停止這些疾病的進展，並減輕相關症狀。過去幾年，有幾項研究對此進行了檢驗，使用了定時光線和/或褪黑激素治療，但結果不一致。例如，一項在荷蘭團體照護設施的189名居民（平均年齡85.8歲；164人 [87%] 患有癡呆症）進行的雙盲、安慰劑對照、隨機試驗，研究了每天整天強光照射（1000勒克斯）相比弱光照射（300勒克斯）和每天晚上褪黑激素治療相比安慰劑對老年人的長期（長達3.5年）影響，結果發現長期光線治療減緩了老年人認知衰退和改善了抑鬱症狀。然而，英國兩家護理院的48名患有診斷性癡呆症、睡眠障礙和焦躁行為的患者的隨機對照試驗未發現類似的認知效益。這些差異可能歸因於治療劑量的差異，例如光照曝露的持續時間和強度，這對老年人的生理節律系統反應減弱的情況尤為重要。未來的研究應探討這些可能性。

在過去的五年中，僅有兩項發表的循環干預研究探討了患有ADRD或PD的患者。其中一項多中心（英國一家和美國四家）雙盲平行組研究（101）隨機分配了80名診斷為輕度至中度AD痴呆症（平均年齡75.3歲，其中13名患有失眠症狀）的患者接受長效褪黑激素治療或安慰劑治療24週。在完成試驗的60名參與者中，相較於安慰劑治療，褪黑激素治療對認知表現有積極影響，特別是對於患有失眠症狀的患者。另一項研究在美國的兩個PD中心進行，31名（平均年齡63.2歲）已接受穩定多巴胺能治療且存在過度日間嗜睡症狀的PD患者接受了14天的光照干預，每天兩次1小時的明亮（10000勒克斯）或昏暗（<300勒克斯）的光照。光照干預改善了日常活動節律並減輕了白天的嗜睡症狀，且明亮光照的效果比昏暗光照更為強大。 

生理節律干預在神經退行性疾病中的應用是一個有前途但仍在發展中的領域。目前仍有許多問題和懸念需要解決。首先，許多非光照的時間提示或者Zeitgebers（103）例如食物（104）、咖啡因攝入（105）和運動（106）也能調整或移位生理節律。這些Zeitgebers主要通過對外周時鐘的影響和其對中央生理節律鐘的反饋進而影響生理節律（107）。如何恰當地應用這些時間提示進行生理節律調整需要更好地了解中央和外周時鐘之間的相互作用。其次，中央生理節律鐘的本質屬性，例如週期，可以因人而異，導致不同的生理時鐘類型（即晚型和早型），並且對於行為和生理功能包括褪黑激素分泌有不同的生理節律時機（相對於一天中的時間）。因此，即使在相同的光照和褪黑激素排程下，不同生理時鐘類型的個體也會有不同的反應（108）。然而，目前還沒有任何臨床試驗考慮個體生理時鐘類型的個性化生理節律干預。第三，儘管生理節律控制和睡眠調節緊密相關，但它們有著不同的基本機制。了解這些特定的機制途徑以及區分介入的觀察到的有益影響是通過對生理節律或直接對睡眠自主調節神經回路產生影響來改進未來藥物和治療的設計策略。第四，盡管CRD和認知障礙之間存在關聯，但需要更多長期（例如> 5年）的生理節律介入對認知下降和神經退行性疾病進展的影響的證據，特別是在干預期之後。 第五，目前還沒有任何一個研究考慮神經病理生物標記物。透過使用腦部結構性MRI或PET掃描，並且檢測腦脊液中Aβ和tau的長期變化，可以有助於澄清CRD對神經病理和腦部結構變化的貢獻，進一步提供可能的機制洞見。最後，以前的研究僅集中在神經退行性疾病的臨床發病後階段，對於在臨床症狀發生前的預防和相關症狀的徹底檢測，測試循環療法的益處將是很重要的。 

7. 結論

老年失眠是一種普遍的現象，但是老年人患有阿茲海默病（ADRD）或帕金森病（PD）的人卻經常經歷行為和生物標誌的生物節律失調（CRD），包括睡眠-清醒週期紊亂，激素和體溫節律受損以及自主神經系統失調等。與典型的老年CRD不同，神經退化引起的CRD通常呈現更嚴重的形式，也具有獨特的特點。與通常表現出降低節律振幅和提前節律相比，ADRD患者往往具有高度碎片化和略微降低的節律振幅。對於這些患者，相位變化的結果有所不同，並且可能具有不規則的睡眠-清醒模式。 PD患者往往具有降低的節律振幅，但沒有節律相位的變化。通常，行為CRD標記，如睡眠時間，白天昏昏欲睡和休息-活動節律，比CBT和褪黑激素或皮質醇分泌節律等生物標誌更常受到研究。最近的證據也表明，疾病的階段和嚴重程度，以及治療方式，增加了CRD標記的變異性。需要進行大型的縱向臨床研究，以研究與神經退化進展相關的生物節律變化，包括非AD痴呆症，並分離疾病進展和多巴胺能治療對PD患者生物節律的可能互動影響。將非行為性生物節律標誌納入這些研究將有助於區分CRD與睡眠/行為混淆。這將有助於確定區分各種類型和階段的神經退行性疾病的重要生物節律特徵，並對這些疾病的生物節律症狀管理至關重要。