病毒和糖尿病之間的關聯：迄今為止我們了解了什麼？

病毒是否會引起或觸發不同類型的慢性疾病，如糖尿病，一直存在許多猜測。研究已經探討了不同病毒與這種關聯性。例如，已經證明腸病毒可以引起或促進胰臟胰島素產生的β細胞的自體免疫反應。另一個例子是丙型肝炎病毒，已經與肝移植和其他患者發展糖尿病的可能性增加有關。此外，有一個大規模的研究，還有兩個相對較小的研究，它們都確認了呼吸道感染和糖尿病發展之間的關聯。Al-Sayyar等人關注了COVID-19相關糖尿病和與其他呼吸道感染相關糖尿病之間的相似之處，顯示這些患者群體之間存在共同的機制。 

• COVID-19和糖尿病 

全球的臨床研究顯示，尿病是感染SARS-CoV-2的患者中觀察到的最普遍的合併症之一。在COVID-19大流行初期，這一發現，再加上已經確立的感染其他病原體風險增加，引起了一種觀念，即患有糖尿病的人更容易初次感染COVID-19。然而，報告這一發現的大多數研究涉及到接受院內治療或入住重症監護室（ICU）的患者，這些患者通常會經歷較嚴重的疾病過程[28]。糖尿病中存在的幾個因素使個體更容易受感染並增加COVID-19感染的嚴重程度，包括年齡較大，具有促炎和促凝態，高血糖以及伴隨的肥胖，高血壓，心血管疾病和慢性腎臟疾病等合併症。高血糖、胰島素抵抗和慢性低度發炎狀態導致免疫系統功能障礙，減少白介素的產生，降低趨化作用和吞噬細胞活性，以及多核白細胞的固定[28,29,30]。

SARS-CoV-2使用ACE2受體進入人體內的細胞。糖尿病患者的ACE2表達水平較高，主要存在於肺部，但也存在於其他許多組織中，如心臟和腎臟的內皮細胞，以及胰臟的β細胞。研究表明，SARS-CoV-2可以在胰臟的β細胞內複製，對胰臟造成損害，最終導致高血糖和糖尿病性酮酸中毒[31]。上述機制可以解釋患有糖尿病的患者對COVID-19感染的敏感性增加以及疾病的更嚴重形式的出現[30,32]。未受控制的高血糖可以直接增加呼吸道分泌物中葡萄糖的濃度[33]。Brufsky建議，未受控制的高血糖可能會增加肺部、鼻腔和口咽部高度和異常糖基化的ACE2受體。這可能導致SARS-CoV-2病毒的結合位點增加，增加了COVID-19感染的可能性和疾病的嚴重程度[34]。這一觀察提示了壓力性高血糖，與先前存在的糖尿病相比，在急性疾病中的結果更糟。研究已經確定，壓力性高血糖被識別為不良的預後因子，與SARS患者的呼吸衰竭和死亡風險升高有關[35]。COVID-19的關鍵階段中，病毒和免疫反應也可能導致高血糖和降低胰島素敏感性，進一步引發其他代謝併發症[37]。此外，持續高血糖可能阻礙先天和體液免疫反應，從而抑制淋巴細胞增殖，自然殺傷細胞活性，以及單核細胞/巨噬細胞和中性粒細胞的功能[38]。相應地，許多報告已經證明，入院時血糖水平升高作為COVID-19重症發展和死亡的獨立風險因子[29,39,40]。

SARS-CoV-2通過靶向內皮細胞直接影響血管系統，導致嚴重的內皮損傷和炎症[41]。此外，COVID-19引起了過多的促炎細胞因子的產生，進一步促使了內皮功能失調，這在糖尿病患者中已經受損[42]。三個病患的組織學分析顯示，在COVID-19感染期間存在內皮炎的證據，突顯出內皮功能障礙病史的患者可能會出現更嚴重的臨床表現[43]。更多證據表明，持續的內皮功能障礙增加了感染COVID-19嚴重疾病的風險。這是因為高血糖和胰島素抵抗導致了第2型糖尿病患者的內皮功能障礙和糖鞘膜損傷，然後導致白介素的粘附並促進促凝和抗纖溶狀態[44]。糖毒性和COVID-19特有的促炎細胞因子級聯，以及免疫失調和內皮損傷的結合，可能導致糖尿病患者出現額外的代謝併發症，包括更容易患血栓栓塞事件和多器官損害[45]。

血栓併發症在COVID-19患者的降低存活率中起著重要作用。多項研究報告指出，COVID-19患者中出現症狀性靜脈血栓栓塞事件的發生率介於20%至3%之間[46]。相比之下，動脈血栓的發生率似乎明顯低於靜脈血栓栓塞事件，小型系列報告中報告的率介於2.8%至3.8%之間[47]。多項研究表明，COVID-19感染可以引起動脈和靜脈血栓形成。已經識別出兩種不同的血栓形成模式，其中一種類似傳統的血栓栓塞疾病，另一種是微小血栓形成[48]。Violi等人的研究顯示，住院的COVID-19患者容易患上靜脈和動脈缺血事件，這是不利預後的指標。這項研究與先前的研究結果相矛盾，顯示COVID-19與靜脈和動脈血栓栓塞事件的發生率相當。75名患有缺血事件的患者中，將近一半受到動脈血栓栓塞的影響，影響了冠狀、腦和周圍循環[49]。這種血栓狀態是由炎症和止血系統之間的相互作用引起的，包括受感染的內皮細胞、白細胞、血小板、補體激活以及病毒引起的缺氧環境[48]。

已觀察到COVID-19與脂質代謝之間的關聯，肝損害被認為是潛在的病因因素。大約一半的COVID-19患者顯示出轻度至中度的轉氨酶水平升高，表明肝功能受損，可能與低脂血症有關。然而，尚不清楚SARS-CoV-2誘導的肝損害如何影響LDL-C的生物合成。來自COVID-19患者的最新證據表明，96%的受調查者中IL-6水平明顯增加，這表明促炎細胞因子和急性炎症可能在COVID-19患者觀察到的脂質代謝紊亂中起著至關重要的作用[50]。病毒引起的炎症可能導致脂質代謝異常，特別是降低的LDL-C水平。降低的LDL-C水平可能不是主要由肝損害引起的，而是受急性炎症和升高的促炎細胞因子水平（如IL-6）影響。這些結果表明，炎症在改變COVID-19感染的脂質代謝中起著重要作用。入院時，COVID-19患者的LDL-C水平下降，治療過程中持續下降。然而，在出院時，LDL-C水平逐漸恢復到感染前的水平。總膽固醇呈類似的變化趨勢，而HDL-C水平最初下降，甚至在康復後仍然保持較低水平。未生存的COVID-19患者經歷LDL-C、HDL-C和總膽固醇水平持續下降，直至死亡。危重患者也表現出降低的HDL-C水平，即使是輕度症狀的患者也可能發展與疾病嚴重程度相對應的脂質代謝異常[51]。LDL-C膽固醇顯示出作為COVID-19不良結果的潛在預後指標的潛力[52]。感染SARS-CoV-2也可能影響甲狀腺功能，一些COVID-19患者觀察到了TSH和FT4水平的輕度降低[53]。甲狀腺腺體表達ACE2和TMPRSS2的水平比呼吸系統高，這可能有助於各種免疫反應和表現的產生。此外，與COVID-19相關的細胞因子風暴可能間接導致甲狀腺腺體長時間的發炎[50]。

常用於治療COVID-19的藥物，如皮質類固醇或抗病毒劑，可能加劇高血糖，導致脂肪代謝異常和胰島素抵抗[37]。一項觀察性研究顯示，住院COVID-19患者中具有高血糖的患者表現出IL-6和D-二聚體水平升高，這是與炎症和促凝狀態相關的兩個標誌。有效的葡萄糖控制顯著降低了這些水平，這表明高血糖有助於增加炎症和促凝狀態，獨立於病毒因素。因此，無論是1型還是2型糖尿病（T1DM和T2DM），特別是當伴隨著不足的血糖控制時，都會是多種細菌和病毒感染（包括SARS-CoV-2）的高風險既往患者[3,54]。現有的研究主要關注2型糖尿病（T2DM）患者，或者缺乏有關糖尿病類型的信息，這導致了有關1型糖尿病（T1DM）患者在COVID-19中嚴重風險增加的不確定性。然而，最近的證據表明，與T2DM患者相比，T1DM患者感染SARS-CoV-2的危險性增加，即使是在年輕人群中也是如此[55,56]。對於患有T2DM的患者，不受控制的高血糖可能是其感染COVID-19的主要風險因子之一，但T1DM患者的疾病特點不同，因此其感染COVID-19的風險因子也可能不同[57]。

總的來說，病毒和糖尿病之間存在複雜的相互作用。一方面，病毒感染可以增加糖尿病的風險，或者在已經患有糖尿病的人中加重疾病。另一方面，糖尿病本身可以增加感染病毒的風險，並對感染的嚴重程度產生不良影響。高血糖、免疫功能受損、內皮功能障礙以及炎症和促凝狀態都可能參與了這些相互作用。總的來說，適當的管理和預防措施對於降低病毒感染對糖尿病患者的不良影響至關重要，包括保持良好的血糖控制，接種相關的疫苗，遵循健康的生活方式，並在感染出現時尋求適當的醫療護理。然而，科學家和醫學界仍然在繼續研究病毒和糖尿病之間的相互作用，以更好地理解這一複雜的關聯性，並提供更好的預防和治療方法。

據目前的研究結果顯示，SARS-CoV-2感染可能引起一種壓力反應，可能會降低胰島素分泌，激活皮質醇和腎上腺素的釋放，並刺激過多的葡萄糖新生，導致暫時性高血糖。然而，這些機制並不一定會導致糖尿病[80]。COVID-19感染已與一系列新發展的糖尿病變異有關，其中一些似乎是獨特的。儘管大多數大規模研究將新發糖尿病歸為1型或2型，但最近的病例報告表明，COVID誘發的糖尿病可能具有不同的形式。Omotosho等人報告了一名婦女的案例研究，她在COVID-19感染後發展出成年期潛在自體免疫性糖尿病（LADA）[81]。對島細胞和谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體的陽性測試確認了患者的1型糖尿病診斷。Marchand等人還報告了一名COVID-19感染患者患有LADA的案例[82]。

一項隨機效應的荟萃分析確定，COVID-19患者中新發糖尿病的總發生率為14.4%[62]。此外，一項對八個人群研究的系統回顧和荟萃分析，包括四千七百萬人以上的個體，表明與未感染COVID-19的人相比，COVID-19與糖尿病風險增加了66%。這種風險不受年齡、性別或研究質量等變數的影響[83]。由於COVID-19引起的新診斷的糖尿病患者具有比血糖正常或僅暫時高血糖的患者更高的住院和死亡風險。這些與COVID-19相關的既往或新發糖尿病患者還有更嚴重的併發症，例如急性呼吸窘迫綜合症、急性腎功能衰竭、休克和低白蛋白血症，與正常或暫時升高的血糖水平的患者相比[11]。此外，COVID-19患者還更容易出現酮症酸中毒[84,85,86]，這可能表明SARS-CoV-2的糖尿病潛能。上述機制由Sathish等人[87]和其他一些作者[88,89]提出。一些研究顯示，糖尿病與COVID-19患者的延長住院有關[90]，並且與更差的疾病結局有關[27,28,79,91,92,93,94,95,96]。也有結論認為，患有糖尿病的患者更容易出現COVID-19的嚴重症狀[28,93,94,96]。此外，在SARS-CoV-2感染期間新診斷的糖尿病與預後比既往患病更差，可能是由於不足的糖尿病調節[62,92,93,97]。

一項涉及超過18萬名退伍軍人的研究表明，康復過COVID-19的人患糖尿病的可能性比以前未被診斷為COVID-19的人高40%。另外一項研究顯示，多達14%的因COVID-19住院的人隨後被診斷患有糖尿病[83]。另一項荟萃分析，包括4,270,747名幸存疾病的SARS-CoV-2陽性患者和43,203,759名對照組患者，顯示康復的COVID-19患者診斷糖尿病的風險高於對照組[83]。這些數據可能支持SARS-CoV-2的糖尿病潛能，或可能與類固醇治療有關，類固醇可以加重高血糖，對患者的生理過程產生不利影響[28,98]。然而，SARS-CoV-2大流行以其他方式影響了糖尿病患者，例如醫療設施和支持方面，這些在大流行初期大多是不足的[99,100,101,102]。

4.1. 1型糖尿病（T1DM） 

儘管1型糖尿病的性質是自體免疫的，但通常需要環境誘發因素，如感染[103]。對於SARS-CoV-2來說，有人提出直接感染，再加上炎症反應和與腎素-血管緊張素系統的相互作用，可能會導致胰島細胞的損傷和新發的糖尿病。一些病例報告提到，近期感染SARS-CoV-2的個體出現了新發1型糖尿病和酮症酸中毒，這表明SARS-CoV-2感染可能加速1型糖尿病的發展，或者提高其代謝并發症的易感性[66,77,78,104]。關於SARS-CoV-2如何增加T1DM風險的具體機制仍在進一步研究中。然而，我們知道，β細胞的破壞可以引發表位的擴散，從而激活CD-8 T細胞並產生針對多種胰島細胞的各種自體抗體，如胰島素、谷氨酸脫羧酶和蛋白質酪氨酸磷酸酶。這種自體免疫反應耗盡了功能性的β細胞，導致高血糖和1型糖尿病的臨床表現[105]。

4.2. 2型糖尿病（T2DM） 

研究表明，急性COVID-19感染更容易惡化既往存在的糖尿病前期或T2DM[106]。住院治療急性COVID-19感染的個體可能具有未檢測到的糖尿病。與糖尿病前期的人一樣，生活方式的大流行變化，例如由于封鎖等措施導致的體育活動減少，可能在糖尿病前期的人中起到了作用。這樣的變化也可能提高了在感染後期新發糖尿病的風險[79]。COVID-19可以提高壓力荷爾蒙，如腎上腺素和皮質醇，這可能會觸發葡萄糖的生成，導致高血糖[107]。此外，SARS-CoV-2感染對胰島細胞的直接細胞毒性損傷可能會導致胰島素的減少產生[108]。COVID-19可能會惡化既往存在的T2DM或糖尿病前期。某些研究表明，這些情況是暫時的，可能會隨著時間的推移而解決，但這一假設需要未來進一步的研究[106]。

4.3. COVID-19疫苗誘發的糖尿病 

關於COVID-19疫苗對糖尿病發展的影響存在一些猜測。目前，主要是有關此類事件的病例報告；患者通常表現出酮症酸中毒[109,110,111]、高血糖[112,113,114]或高滲透壓狀態[113]。有些觀察指出，疫苗可能會在已經患有糖尿病的患者中引發高血糖和其他併發症，但一項涵蓋350,936個病例的研究沒有找到這樣的聯繫[116]，以及一項在兒科患者中完成的研究[117]。此外，有報告稱，疫苗可能會在已患有糖尿病的患者中引起更頻繁的不良反應[118,119]，但其他研究未發現這種關聯[58]。有擔憂認為，由于糖尿病是一種促凝狀態，疫苗可能會引發血栓栓塞性事件，但一項研究調查了T1DM和T2DM患者在疫苗接種后凝血途徑，未發現與健康個體相比的顯著差異[59]。疫苗不僅可以減少糖尿病患者嚴重臨床表現和住院風險[120]，還可能具有保護作用，降低了健康人群在COVID-19后發展糖尿病的可能性[108,121]。然而，患有糖尿病的患者對疫苗的抗體和記憶β細胞反應降低[58,122,123]，有報告稱，這些個體對疫苗可能不太有效[124,125]。

COVID-19可能透過什麼機制引發糖尿病

新冠病毒（SARS-CoV-2）引發新發糖尿病的發病機制複雜，尚未完全理解。正如之前所述，這可能涉及到直接的β細胞損傷、系統性炎症引起的胰島素抵抗以及激素失調。此外，COVID-19的糖皮質激素治療可能會增加新發糖尿病的風險，因為它們與高血糖和胰島素抵抗有關[126,127]，如圖1所示。

5.1. 直接和間接的β細胞損傷

在冠狀病毒感染期間急性高血糖的發作與病毒結合到胰島細胞中的ACE2受體有關[128]。SARS-CoV-2病毒通過附著到ACE2、TMPRSS2和DPP-4等受體來感染細胞，這些受體不僅存在於肺泡細胞中，還存在於胰臟、心臟和小腸的細胞中。已經發現ACE2的表達在胰臟中比在肺部更突出，並且已經在胰臟的外分泌腺和胰島中，包括β細胞中檢測到[129]。COVID-19患者的解剖學檢查確認了病毒存在於β細胞中並具有在內分泌胰臟內複制的潛力。該病毒感染胰臟β細胞，並導致轉分化，進而降低胰島素分泌，增加葡萄糖和胰蛋白酶1的產生[130]。Muller等人的研究結果表明，β細胞的SARS-CoV-2感染可能導致荷爾蒙負性細胞的產生，支持了新冠患者血糖調節紊亂的破壞可能在新發糖尿病的發展中發揮作用的理論[131]。COVID-19引發的促炎細胞因子和急性期反應物可能直接誘發炎症並損害胰島細胞[132]。急性SARS-CoV-2感染的個體可能會經歷細胞因子風暴，這是一種影響身體各個器官的強烈炎症狀態，包括胰臟。這可能導致急性胰腺炎和胰島細胞的退化，如果損害嚴重，可能導致高血糖和糖尿病[133]。

5.1.1. 間接的β細胞損傷：自體免疫和炎症

COVID-19已與各種自體免疫疾病的發展有關，包括系統性紅斑狼瘡（SLE）、吉蘭-巴雷綜合症和格雷夫病。β細胞的自體免疫可能可以通過分子擬態來解釋[134]。分子擬態是指病毒表位與宿主胰島蛋白相似，可能在易感個體中觸發對宿主組織的自體免疫反應。然而，進行的研究以調查分子擬態的研究結果並不一致。很可能分子擬態不會獨立啟動自體免疫過程，而是在它已經啟動後加速它[135]。β細胞的長期感染導致MHC-1的持續過度表達，這反過來導致β細胞表位的持續呈現給免疫系統。這種抗原的持續呈現有助於促進自體免疫[64]。在COVID-19感染期間，過度形成中性粒細胞胞外陷阱（NETs）可能也在自體免疫中起到作用。NETs是由DNA、組蛋白、微生物殺滅蛋白和氧化酶組成的復雜結構，中性粒細胞釋放它們來抑制感染。雖然中性粒細胞胞外陷阱（NETs）在防止病原體入侵方面發揮著關鍵作用，但它們的無節制形成可能具有有害影響，包括自體免疫炎症和組織損傷的發展[136]。ACE2受體通過產生血管擴張和抗纖維化效應的Angiotensin 1–7，在抗炎途徑中發揮著關鍵作用，通過將Angiotensin II轉化為無活性的Angiotensin 1–7。在SARS-CoV-2感染中，ACE2的表達減少，導致Angiotensin 1–7水平降低，增加炎症和凝血性[137]。Chee等人提出了一個假說，認為ACE2水平降低和Angiotensin II的有害作用導致血管通向胰島β細胞的血流減少，進而導致β細胞功能障礙和血糖調節失常。Angiotensin II還具有促炎作用，增加巨噬細胞和單核細胞的浸潤，進一步加劇了β細胞功能的破壞。這些機制可能導致β細胞功能障礙，進而導致血糖調節失常[104,138]。

5.1.2. 胰島素抵抗

COVID-19患者往往由於其β細胞的損傷而對胰島素的敏感性降低，可能需要增加胰島素劑量，特別是在發燒期間[139]。根據He等人的研究，COVID-19被發現在沒有代謝性疾病先前病史的患者中引起新發胰島素抵抗[140]。該研究表明，REST轉錄因子的活性降低，與參與葡萄糖和脂肪代謝的基因的表達變化有關。此外，注意到丙酸和異丁酸的增加，以前的動物研究已經建立了這些酸和胰島素抵抗之間的聯繫。有趣的是，在這項研究中，COVID-19的受試者BMI範圍在20.5至24.6之間，這表明即使在沒有高BMI等傳統風險因素的情況下，瘦弱的個體也可能發展出胰島素抵抗。這項研究還表明，即使在SARS-CoV-2已經被消除之後，胰島素抵抗仍然存在，這可能對COVID-19患者產生潛在的長期影響[140]。

由於壓力引起的集成應激反應（ISR）可以激活一組四個丝氨酸/苏氨酸激酶，包括RNA依賴性蛋白激酶，這些激酶可以在丝氨酸上磷酸化胰島素受體底物（IRS），這可能抑制胰島素信號傳導途徑。在SARS-CoV-2感染的情況下，病毒RNA片段可能會激活激酶並誘導胰島素抵抗[137]。此外，細胞因子風暴，這是一種以高水平促炎性細胞因子為特徵的狀態，已知可以激活與ISR相關的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，導致胰島素抵抗[141,142]。在Šestan等人的研究中，病毒感染誘導的γ干擾素（IFN）的產生降低了骨骼肌中的胰島素受體，導致胰島素抵抗。這種機制可能有助於解釋COVID-19誘導的糖尿病患者，包括成年人和兒童，觀察到的胰島素抵抗[143,144,145]。在急性炎症期間的細胞壓力可能刺激加速脂肪分解，導致血液中游離脂肪酸水平增加和相對胰島素缺乏[132]。再次強調，不要忽視糖皮質激素治療對促使胰島素抵抗的影響。

未來方向與結論

對COVID-19對葡萄糖調節的影響是一個迫切需要研究的領域。COVID-19患者葡萄糖不平衡的潛在原因是復雜多元的，包括胰島素抵抗和β細胞功能障礙。臨床數據顯示，COVID-19患者需要增加胰島素劑量來維持葡萄糖控制，並且葡萄糖水平出現顯著波動。科學家正在探索SARS-CoV-2通過其已知受體（例如ACE2）和其他需要進一步研究的潛在進入點，從而破壞β細胞的機制。此外，β細胞與內皮之間的聯繫對完整的β細胞功能至關重要，可能也間接導致β細胞功能障礙。及時識別和管理COVID-19後新發糖尿病的患者至關重要，因為它與不良結局相關。進一步的研究是必要的，以充分了解這種新型糖尿病，並建立有效的管理策略。COVID-19對葡萄糖代謝的長期影響仍不清楚，包括這些紊亂是否是永久性的，或者病毒是否可以引發一種新型的糖尿病。進一步的研究是必要的，以充分闡明這種新型糖尿病，並建立有效的管理策略和潛在的治療選擇。這個領域的研究將有助於更好地理解COVID-19對葡萄糖調節的影響，並為醫療界提供更好地應對和管理這一挑戰的工具。我們期待未來的研究將為我們提供更多的信息，以應對這個全球性健康危機。